Otak Chuck Bartowski bukan otak biasa lagi. Setelah membuka email dari mantan teman kuliah yang ternyata mata-mata, seluruh rahasia pemerintah Amerika terunduh ke kepalanya — mulai dari kode nuklir sampai daftar agen ganda. CIA dan NSA langsung mengincarnya, tapi alih-alih diinterogasi, Chuck malah dijadikan aset paling berharga mereka. Masalahnya, dia masih kerja paruh waktu di toko elektronik Big Box Mart dan tinggal serumah dengan adik perempuannya yang overprotektif. Dua agen dikirim untuk menjaganya: Sarah, agen CIA cantik yang jadi cover sebagai pacarnya, dan Casey, agen NSA brutal yang diam-diam benci Chuck. Bayangkan hidup lo tiba-tiba dikontrol dua intelijen negara, sementara lo cuma pengen nonton film dan main game.