Seekor babi hutan raksasa berubah jadi iblis berlendir. Itu yang dihadapi Ashitaka saat desanya diserang — dan kutukan dari monster itu meracuni lengannya. Menurut peramal desa, Ashitaka harus mencari dewa hutan di barat untuk sembuh, jadi dia pergi ke negeri yang belum pernah dia lihat. Di antara tebing dan sungai yang dijarah tambang, manusia Kota Besi bentrok dengan serigala raksasa yang menjaga hutan. Serigala itu bukan sendiri — ada gadis liar bernama San, yang dibesarkan oleh roh hutan dan membenci manusia karena tebang pohon dan bunuh binatang. Ashitaka ada di tengah, nggak bisa takluk ke satu pihak, sementara kutukan di tangannya makin merambat ke jiwa. Di ujung itu semua, dewa hutan misterius berdiri diam — rahasia antara hidup, mati, dan harga dari keserakahan manusia.