Satu wabah zombie baru muncul di tengah gedung pemerintahan Washington D.C. Leon S. Kennedy, agen federal yang sudah kenyang pengalaman, dan Claire Redfield dari organisasi TerraSave secara tidak sengaja terseret ke pusat kekacauan itu. Keduanya punya agenda masing-masing — Leon ditugaskan menyelidiki sumber infeksi, Claire mencari kaitan antara wabah ini dengan proyek militer yang ia lacak diam-diam. Tapi semakin dalam mereka menggali, semakin aneh polanya. Zombie kali ini tidak seperti yang mereka kenal dulu, dan seseorang di dalam sistem sengaja menutup akses informasi. Pertanyaannya: apakah mereka sedang memburu wabah, atau justru wabah yang sengaja diarahkan ke mereka?