Soul Eater berkisah tentang murid-murid di Death Weapon Meister Academy (DWMA) di Death City, Nevada, yang dilatih oleh Shinigami (Dewa Kematian). Para meister (pengguna senjata) bekerja sama dengan senjata manusia untuk mengumpulkan 99 jiwa manusia jahat dan 1 jiwa penyihir guna mengubah senjata mereka menjadi "Death Scythe".