Gadis Krypton terakhir di Bumi — tapi kali ini bukan Clark. Kara Zor-El, sepupu Superman, memilih tinggal di National City setelah kapsulnya nyasar dan ketinggalan dua dekade dari sepupunya. Dia kerja sebagai asisten di perusahaan media sambil diam-diam menyembunyikan kekuatan yang setara dengan Superman. Tapi ketika saudara angkatnya, Alex Danvers yang diperankan Chyler Leigh, dan direktur DEO, Hank Henshaw yang dimainkan David Harewood, mulai tarik dia ke misi rahasia, Kara sadar identitas Supergirl nggak bisa ditunda lagi. Ancaman dari luar angkasa mulai berdatangan, musuh yang lebih pintar dan lebih kejam dari yang dia bayangkan. Yang bikin runyam: orang-orang terdekatnya jadi sasaran duluan. Pertanyaannya, seberapa jauh Kara rela pergi sebelum kekuatan Supergirl dipakai bukan buat menyelamatkan, tapi buat membalas?