Yu-Gi-Oh! Duel Monsters bercerita tentang Yugi Muto, siswa pemalu yang memecahkan Teka-teki Milenium (Millennium Puzzle) dan membangkitkan roh Firaun kuno bernama Atem (atau Yami Yugi) di dalam dirinya, yang kemudian menjadi partnernya dalam berbagai permainan, terutama permainan kartu Duel Monsters, untuk melawan kejahatan dan mengungkap masa lalu Firaun, melibatkan teman-temannya seperti Joey, Téa, dan Tristan, serta rivalnya Seto Kaiba.