Yu-Gi-Oh! Zexal bercerita tentang Yuma Tsukumo, seorang duelist amatir di Heartland City yang bertemu roh misterius bernama Astral dari dimensi lain saat duel dengan rivalnya, Shark. Mereka harus bekerja sama untuk mengumpulkan 99 kartu "Angka" (Numbers) yang merupakan fragmen ingatan Astral, menghadapi rival seperti Kaito Tenjo dan Dr. Faker, serta mengungkap misteri di balik kartu-kart kartu kuat ini dan kekuatan "ZEXAL" yang menyatukan mereka.