Yu-Gi-Oh! VRAINS berpusat pada Yusaku Fujiki, seorang siswa SMA yang juga peretas jenius, melawan organisasi misterius Knights of Hanoi dengan avatar duelnya, Playmaker, di dunia virtual LINK VRAINS, mengungkap rahasia di balik ingatan masa lalu yang hilang dan AI bernama Ai, serta menghadapi berbagai duelist lain seperti Blue Angel dan Go Onizuka.